Szigorú katolikus neveltetésben részesült, ám édesanyja halála után apja elvette a házvezetőnőjüket, akit Madonna nem fogadott el és lázadni kezdett az apja és nevelőanyja ellen. Ennek ellenére a tanulmányi eredménye szinte mindig kitűnő volt, bár az iskolában is feszegette a határokat azzal, hogy a szünetben a folyósokon cigánykerekezett és a fehérneműjét mutogatta. A viselkedése ellenére a középiskolában is remekelt, tagja lett a szurkoló csapatnak és balett órákra járt. Ennek köszönhetően táncművészeti ösztöndíjat kapott a Michigan Egyetemre. 1978-ban otthagyta az egyetemet és New Yorkba költözött ahol kisebb táncos szerepekből élt. Mikor megismerkedett Dan Gilroy zenésszel, megalapították a Breakfast Klub nevű együttest és Madonna figyelme a zene felé fordult.
1981-ben úgy döntött szóló karrierbe kezd és Mark Kamins DJ közbenjárásának köszönhetően megkötötte első lemezszerződését a Sire Records-al.
Első albuma a Madonna 1983-ban jelent meg. Az új hangzásvilággal és egyedi öltözködésével is úttörőnek számított a zenei iparban. 1984-ben megjelent a Like a Virgin album, ami világsiker lett, több mint 21 millió eladott példánnyal. Madonna kinézete, öltözködése és fellépései nagy hatást gyakoroltak a tinilányokra és a nőkre egyaránt. Kinézetét a stylist és ötvös Maripol kreálta. Stílusát csipke felső, szoknya kapri nadrágon, neccharisnya, kereszt medálok, rengeteg karkötő és szőkített haj jellemezte, igazi trenddé vált. Az 1986-ban megjelent True Blue album 28 országban volt listavezető, ezzel pedig Madonna legtöbbet eladott stúdióalbumává vált 25 millió példánnyal. 1989-ben adta ki a Like a Pleyer albumot. A címadó dalhoz készült klippel kezdődött meg Madonna igazi lázadó korszaka, a szexuális túlfűtöttség és a keresztény jelképek felvonultatása vegyes fogadtatásra talált. A koncerteken és a nyilvános megjelenéseken tanúsított viselkedése miatt „szexuális botrányhősnek” címezték. Annak érekében, hogy visszaszerezze rajongói szeretetét Madonna a 90-es évek végétől finomított kissé az imázsán, és ennek köszönhetően 1996-ban megkapta Evita Peron szerepét az Evita című musical filmes feldolgozásában. Egy interjún azt mondta: „Ez az a szerep amire születtem, hogy játszhassam. Mindent belefektettem, mert sokkal több volt, mint egy átlagos filmszerep.” A film betétdaláért Oscar és Golden Globe-díjat kapott, színészi alakítását szintén Golden Globe-díjjal jutalmazták.
Madonna karrierje azóta is töretlen, hiszen mindig meg tud újulni.
A zenei és filmes sikerek mellett nagy hangsúlyt fektet a jótékonykodásra.