Kispolgári családban nőtt fel, szinte egész életében Londonban élt. Festeni tanult, majd egy rézmetsző inasa lett, aki mellett kitanulta a mesterséget. A Királyi Akadémián végzett tanulmányai után kiadóknak készített metszeteket és akvarelleket. Kora gyermekkorától igen erős hajlama volt a miszticizmusra, látomásai voltak, angyalok és szellemek látogatták. Ez a misztikus elragadtatás a látomások ihlették művészetét. Blake számára a valóságnál sokkal több objektív realitása van a vízióknak, melyek megelevenítik előtte a halottakat, lejátszatják égbe nyúló panorámákban a Teremtés titkait, és felépítik előtte London kövein az új Jeruzsálemet. Első verseskötete 12 és 20 éves kora között jelent meg. A rövid terjedelmű egyszerű nyelvezetű és formájú versek mellett ebben az időszakban már próbálkozott elbeszélő költeményekkel is, a hosszú, rímtelen sor lett a fő versformája. A Menny és a Pokol Házassága című munkáját tarják a legjobb művének, a benne megnyilatkozó gondolkodás ereje az összhang és a humor miatt. Blake korai lázadó evangéliuma itt szólal meg a legerőteljesebben. 1803 és 1809 közötti időszak életének nyomorúságos időszaka volt, nehezen talált munkát,de a kudarcok nem szegték kedvét. 1820-ban élete jobbra fordult, amikor egy Linnell nevű festő személyében bőkezű patrónusra talált, s egy kisebb művészcsoport is alakult körülötte. Ekkor már inkább csak a festészetnek szentelte idejét. Elkészült a Jób könyve ihlette akvarellsorozat, majd Dante Isteni színjátékának illusztrálására kérték fel, haláláig ezen dolgozott. Valószínű, hogy Blake költészeti miszticizmusa inspirálta Tolkien alkotásainak létrejöttét is. Ő használta a Jeruzsálem című művében a „Vala” az „Ork” szavakat.