született az amerikai Mississippi állambeli Coahoma megyében. Apja baptista prédikátor volt ezért, gyermekei otthon tanultak és csak vallási zenéket hallgathattak. 1921-ben szülei elváltak, a következő évben anyja hozzáment William Moore-hoz, egy blues énekeshez, akitől a zenész gitározni tanult és megismerkedett a blues zenével. Amikor édesapja meghalt, elszökött otthonról. Soha többet nem találkozott anyjával és mostohaapjával.
Az 1930-as években Memphisben élt és dolgozott a Beale Streeten, ahol alkalmi fellépései voltak házibulikon. Különféle gyárakban dolgozott a második világháború alatt, később a Ford Motor Company-nál Detroitban is. Detroiti klubokban lépett fel, népszerűsége gyorsan nőtt. Új, hangosabb hangszerre volt szüksége, ezért megvette első elektromos gitárját.
Karrierje 1948-ban kezdődött el, mikor elkészítette első lemezfelvételeit, ezek közül a "Boogie Chillen" sláger lett. Több mint egymillió darabot adtak el belőle. Ez megteremtette számára a lehetőséget, hogy olyan, ma már klasszikus dalokat vegyen fel, mint a "Crawling King Snake", az "In the Mood", a "Rock House Boogie" és a "Shake Holler Run".
Szólókarriert kezdett, az 1960-as évek elején a blues és a folk rajongói között is népszerűvé vált, így ő mutathatta be a közönségnek a fiatal Bob Dylant.
1980-ban előadta nagy sikerű dalát, a "Boom Boom"-t a Blues Brothers című filmben.
1989-ben Keith Richards, Carlos Santana társaságában felvette The Healer című, Grammy-díjnyertes albumát. Jellegzetes, mély tónusú énekhangja mellett gitárkísérete iskolát teremtett. Gitárstílusa egyszerűnek tűnik, ám lüktető basszusmeneten alapuló, egyetlen gitáron játszott kétszólamú kísérete technikai bravúr. Stílusa, mély hangja, több száz szerzeménye és száznál jóval több lemeze révén méltán lett a blues egyik legendája. Két dalát, a "Boogie Chillen"-t és a "Boom Boom"-t beválasztották a Rock and Roll Hall of Fame: "500 dal, amely megváltoztatta a Rock and Roll-t" nevezetű listájába.
A delta-blues, a detroti és a chicagói blues utolérhetetlen művésze, énekese, gitárosa és dalszerzője volt. Boogie alapú zenéje iskolát teremtett, szinte hosszú élete utolsó pillanatáig játszott. 2001. június 21-én halt meg.