1981. május 12-én született Los Angelesben. Egyiptomi bevándorlók gyermekeként jött a világra, egynyolcad részt görög származással is rendelkezik. Nővére mellett van egy ikertestvére, Sami, aki négy perccel fiatalabb nála. Kopt ortodox keresztény családban nőtt fel és négyéves koráig arabul beszélt. A Sherman Oaks-i Notre Dame High School középiskolában végzett 1999-ben. A családja jogásznak szánta, és az egyetemen ezért kezdett részt venni a vitaversenyeken. A tanára azonban felfigyelt rá, milyen jó drámai érzékkel szerepel, ezért terelgetni kezdte a színjátszás felé. Miután színpadi színészként nem sikerült befutnia New Yorkban, így hazaköltözött a szüleihez. A falafelek készítése mellett pizzafutárként is dolgozott, és közben mély depresszióba esett az álmai feladása miatt. Televíziós pályafutását epizódszereppel kezdte, 2004-ben a Szívek szállodája című sorozatban játszott. Ugyanebben az évben a Halo 2 című videojáték több szereplőjének is kölcsönözte a hangját, a stáblistában azonban nem szerepelt. A karrierje nagy áttörését a Mr. Robot sorozat hozta el, amiben egy zseniális hackert játszott, aki világforradalmat robbant ki, miközben a saját hasadt elméjével viaskodik. A karakter nem mellesleg súlyos drogfogyasztó, és Malek egy interjúban elárulta, hogy a szerepre való felkészülés részeként ő is kipróbált minden olyan szert, amit a forgatókönyvben szerepelt. Alakítása miatt elnyerte a Critics’ Choice Television Award legjobb férfi főszereplő díját drámasorozat kategóriában, valamint a a legjobb férfi főszereplőnek járó Primetime Emmy-díjat. 1998 óta először nyert nem fehér bőrű színész ebben a kategóriában. A Buster’s Mal Heart volt az első játékfilm, melyben főszerepet kapott. A film premierje 2016 szeptemberében volt a Torontói Nemzetközi Filmfesztiválon, és pozitív kritikákat kapott. Egy olyan férfit alakít benne, akinek két élete van, Jonah és Buster néven. 2016 novemberében bejelentették, hogy Freddie Mercuryt fogja alakítani a Bohém rapszódia című életrajzi filmben. A színész a szerepre való felkészüléshez Londonba utazott, ahol nyelvtanár segítette a helyes dialektus elsajátításában, valamint mozgásoktatást tanult, ének- és zongoraleckéket vett. Az 1985-ös Live Aid koncert felvételét legalább 1500-szor megnézték, hogy tökéletesen elsajátíthassa a mozdulatokat. Végül Oscar-díjjal jutalmazták játékát. Ezzel ő lett az első egyiptomi származású Oscar-díjas színész, amit óriási ünneplés fogadott az afrikai országban. A Bohém rapszódia nem csak a világhírt, de a szerelmet is meghozta a számára. A filmben Mary Austint játszó Lucy Boynton színésznővel a forgatáson jöttek össze, és azóta olyan nagy köztük a szerelem, hogy még az Oscar-díj átvétele is várhatott egy hosszú csók miatt. Rami Maleket legközelebb az Oppenheimer című filmben láthatjuk legközelebb, melynek magyarországi bemutatója 2023. július 20-án lesz a mozikban.