Nobel-díjban részesült 1927-ben a róla elnevezett Compton-szórás felfedezésének köszönhetően. 1918-ban Compton elkezdte az röntgensugarak szóródásának tanulmányozását. 1922-ben megállapította, hogy ha egy röntgenkvantum szórás során atomban kötött elektronnal ütközik, akkor energiájának csak egy részét adja át az ütközést követően kibocsátott elektronnak, és ezért kisebb energiával, vagyis megnövekedett hullámhosszal hagyja el az atomot. Ezt nevezik Compton-hatásnak. Ő javasolta először az elektron spin fogalom bevezetését is. 1917-ben kutatómérnöki állást kapott Westinghouseban. Később a fluoreszcens fényforrások kifejlesztését segítette a General Electricnél. 1919-ben a Nemzeti Kutató Tanács tagja lett, ahol röntgensugárzással foglalkozott. 1941-ben Vannevar Bushsal és Ernest Lawrenceszal együtt Compton segített Amerikának az atombomba fejlesztésében. Létrehozott egy bizottságot az OSRD keretén belül S-1 Committee néven, amely az urán tulajdonságainak vizsgálatával és gyártásával volt megbízva. 1942-ben, Compton kinevezte Robert Oppenheimert a Committee legjobb elméleti szakemberévé. Amikor a Committee munkáját átvette a hadsereg 1942 nyarán, meghívást kapott a Manhattan tervbe. Amikor 1941. december 7-én Japán megtámadta Pearl Harbort, Compton megszerezte a támogatást az együttműködésre a plutónium kutatásban a Chicagói Egyetemen. Utána meghívást kapott az első atombomba megépítésére. A „Kohászati Laboratórium”-ban dolgozott sok más tudóssal az első maghasadási láncreakció kidolgozásán, az első „atommáglya” létrehozásán. Visszatért a Washington Egyetemre, St. Louis-ba. 1946-ban az egyetem a kilencedik kancellárjává avatta. 1953-ban nyugdíjba ment, de az egyetemen maradt 1961-ig, amikor is végleg visszavonult. 1962. március 15-én hunyt el. A Compton krátert a Holdon róla nevezték el. A Saint Louis-i Washington Egyetem kutatási szárnya tiszteletbeli tagjává választotta. A Chicagói Egyetem Residence is megemlékezett Comptonról és munkásságáról. Az Arthur H. Compton Ház Chicagóban nemzettörténeti helyként van számon tartva.